Las vacunas de ARN mensajero (ARNm) nacieron con el objetivo de combatir el cáncer. Mientras se acercan a esta meta, un grupo de investigadores se ha percatado de que un efecto secundario beneficioso de la inmunización en pacientes oncológicos es la mejora de la efectividad de los tratamientos que reciben.
Mientras amplían el conocimiento de por qué sucede este fenómeno y si es aplicable a más tipos de cáncer, el estudio se centra en un grupo concreto de personas diagnosticadas con melanoma o cáncer de pulmón. Aquellos que recibieron una inyección de ARNm contra el covid en los 100 días siguientes al inicio de la inmunoterapia tuvieron el doble de probabilidades de sobrevivir tres años después de empezar el tratamiento, según un nuevo estudio dirigido por investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas.
Este descubrimiento, que incluye a más de 1.000 pacientes tratados entre agosto de 2019 y agosto de 2023, se ha presentado en la cita europea de Oncología que tiene lugar estos días en Berlín. En la sesión de ESMO titulada "Del laboratorio a la cabecera del paciente: descubrimientos emergentes que moldean la práctica oncológica", Adam Grippin, residente sénior de Oncología Radioterápica y segundo autor del trabajo, presentó ayer estos hallazgos.
El ensayo al completo, con sus detalles, será publicado este miércoles en la revista Nature. En el artículo darán a conocer "si se obtienen mejores resultados con una dosis o con dos", añadió el investigador, quien adelantó que "no hemos visto diferencia entre el primer pinchazo y los refuerzos". Grippin apuntó que "la razón está en la respuesta del interferón alfa al ARN, lo que impulsa este efecto".
"A través de este trabajo hemos demostrado que las vacunas de ARNm contra el covid disponibles [comercializadas por Pfizer y Moderna] pueden entrenar el sistema inmunitario de los pacientes para eliminar el cáncer", afirmó Grippin. Al combinarse las vacunas con inhibidores de puntos de control inmunitario, "estas vacunas producen potentes respuestas inmunitarias antitumorales que se asocian con mejoras significativas en la supervivencia de los pacientes con cáncer".
Benjamin P. Fairfax, profesor de Inmunogenética en el Departamento de Oncología de la Universidad de Oxford (Reino Unido), fue el encargado de valorar este logro en la misma sesión. "El sistema inmunológico ha evolucionado para proteger contra virus y otros patógenos, y los medicamentos contra el cáncer aprovechan estas respuestas antivirales conservadas", comentó sobre el mecanismo propuesto.
¿Cómo descubrieron este efecto positivo?
Los beneficios de las inyecciones de ARNm como potentes activadores inmunitarios surgieron de una investigación realizada por Grippin durante su trabajo de posgrado en la Universidad de Florida, en el laboratorio de Elias Sayour. Mientras desarrollaban vacunas personalizadas contra el cáncer basadas en ARNm para tumores cerebrales, Grippin y Sayour descubrieron que las vacunas de ARNm capacitaban al sistema inmunitario para eliminar las células cancerosas, incluso cuando el ARNm no tenía como objetivo atacar directamente a los tumores.
Este hallazgo condujo a la hipótesis de que otros tipos de vacunas de ARNm podrían tener el mismo efecto. De esta forma, la aprobación y el uso de las vacunas contra el SARS-CoV-2 basadas en ARNm les ofreció la oportunidad de probar esta hipótesis. Lin y Grippin iniciaron un importante proyecto para estudiar de forma retrospectiva si los pacientes del MD Anderson que recibieron vacunas de ARNm contra la COVID vivían más que quienes no las recibieron.
¿Cómo influyen las vacunas de ARNm contra el COVID en las respuestas de inmunoterapia en el cáncer?
Para comprender mejor los mecanismos que pueden ayudar a explicar los datos clínicos, los laboratorios de Lin y Sayour en ambas instituciones estudiaron modelos preclínicos. Descubrieron que las vacunas de ARNm funcionan como una alarma, poniendo al sistema inmunitario en alerta máxima para reconocer y atacar las células cancerosas.
Las células cancerosas comienzan a producir la proteína de punto de control inmunitario PD-L1, que funciona como un mecanismo de defensa contra el sistema inmunitario del organismo. En la actualidad, en el botiquín oncológico hay fármacos diseñados para anular estos controles (check point). Se trata de inhibidores que bloquean la función PD-L1 (anti-PDL1), liberando a los ejércitos del organismo contra el cáncer.
Estas observaciones preclínicas también se sostuvieron a través deestudios clínicos. Los investigadores encontraron mecanismos similares, incluyendo la activación inmunitaria en voluntarios sanos y el aumento de la expresión de PD-L1 en tumores en pacientes que recibieron vacunas de ARNm contra la COVID-19.
Si bien los mecanismos "aún no se comprenden por completo, y vamos a seguir trabajando para desvelarlos, -apuntó Grippin- este estudio sugiere que las vacunas de ARNm contra la COVID-19 son herramientas poderosas para reprogramar la respuesta inmunitaria contra el cáncer".
¿Cuáles son los datos clave del trabajo?
Este estudio incluyó múltiples cohortes de varios tipos de cáncer, evaluando a pacientes que recibieron una vacuna de ARNm en los 100 días posteriores al inicio del tratamiento de inmunoterapia. Sobre la ventana de oportunidad, Grippin expuso que su equipo de investigación demostró que, para optimizar los resultados, se debe vacunar en un plazo de 30 días. "Sin embargo, sin duda, [la vacuna] deberá administrarse antes de comenzar el tratamiento. Los datos que analizamos están dentro de un plazo de tiempo para que comiencen a revisarse", aseguró el investigador de EE. UU.
Un primer grupo vacunado, de 180 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, tuvo una mediana de supervivencia de 37,33 meses, en comparación con los 20,6 meses de los 704 pacientes que no recibieron la vacuna. En una segunda cohorte de enfermos con melanoma metastásico, la mediana de supervivencia fue de 26,67 meses en 167 pacientes que no fueron inmunizados, pero aún no se había alcanzado en 43 pacientes que sí la recibieron, lo que sugiere una mejora significativa.
Grippin destaca que estas mejoras de supervivencia fueron más pronunciadas en pacientes con tumores inmunológicamente "fríos", es decir, "los asociados a una menor respuesta a la inmunoterapia". Estos pacientes, con una expresión muy baja de PD-L1 en sus tumores, experimentaron una mejora de casi cinco veces en la supervivencia general a tres años con la vacuna contra la COVID-19.
¿Cuáles son las principales implicaciones de este descubrimiento?
"Lo realmente emocionante de nuestro trabajo es que apunta a la posibilidad de que las vacunas ampliamente disponibles y de bajo costo tengan el potencial de mejorar drásticamente la eficacia de ciertas terapias inmunitarias", afirmó Grippin. "Esperamos que las vacunas de ARNm no solo mejoren los resultados de los pacientes tratados con inmunoterapias, sino que también permitan que los beneficios de estas terapias lleguen a los pacientes con enfermedades resistentes al tratamiento".
Actualmente se está diseñando un ensayo multicéntrico aleatorizado de fase III para validar estos hallazgos e investigar si las vacunas de ARNm contra el covid-19 deberían formar parte del tratamiento estándar para los pacientes que reciben inhibición de puntos de control inmunitario. Bajo el acrónimo de UNIFIER (Universal Immunization to Fortify Immunotherapy Efficacy and Response), Grippin remachó la presentación con este proyecto, con el que buscan conocer más detalles para poder desarrollar vacunas UNIFYERs (Universal Immune Fortifying RNAs).