Lo que se conoce de forma popular como labio leporino y paladar hendido, o fisurado labio palatino, tiene el origen en un problema: la falta de tejido porque no se ha formado correctamente en el embrión. Nabila, de 16 meses (ahora 17), nació con esta alteración.
En España, se estima que uno de cada 700-750 bebés nace con paladar hendido (25%), labio leporino (25%) o ambos defectos congénitos a la vez (50%). Esto implica que tiene comunicadas sus fosas nasales con la cavidad bucal y cuando comen los alimentos se van hacia la nariz.
Hay que darles de comer con un biberón y una cuchara especiales, y tienen gravísimas dificultades para hablar y para aprender a hacerlo, incluso después de ser operados, así como para pronunciar algunos sonidos. También tienen problemas a nivel otológico, por ejemplo, continuas otitis.
Para evitar este problema y que las estructuras craneofaciales se puedan desarrollar de forma normal, el Grupo de Ingeniería Tisular del Departamento de Histología de la Universidad de Granada ha diseñado y generado una mucosa palatina artificial. "Artificial no significa de plástico, sino que se ha desarrollado en el laboratorio, pero se trata de biomateriales", incide Miguel Alaminos, catedrático de Histología de la Universidad de Granada que coordina y dirige como investigador principal este ensayo clínico financiado por el Instituto de Salud Carlos III con casi 650.000 euros.
Nabila, la primera paciente del ensayo, fue intervenida el pasado 19 de junio en el Hospital Universitario Virgen de las Nieves (Granada) y cuyo resultado se ha presentado este jueves en este hospital. "Se trata de una niña que nació con fisura palatina completa asociada a labio leporino unilateral total. Desde que nació los profesionales de la Unidad de Fisurados Labio Palatinos de este hospital, que es referencia nacional tiene gran experiencia y éxito en este campo, acompañaron a la familia y aplicaron los tratamientos ortodóncicos y el seguimiento adecuados a este tipo de pacientes", indica Alaminos.
¿Cómo se detectan las malformaciones y qué acciones se realizan?
Las malformaciones en el labio y el paladar casi siempre se detectan ya durante el embarazo, antes de que el niño nazca, y se habla con las familias para explicarles que tiene solución desde el punto de vista médico mediante una intervención quirúrgica. Pero, a pesar de esa operación, muchos niños tienen problemas en el desarrollo de su cara con un crecimiento maxilar deficiente.
Eso es porque el cirujano tiene que sacar tejido de donde pueda, de zonas cercanas, para cerrar el defecto. Para tapar esa fisura central, por ejemplo, utiliza el poco tejido sano de los laterales y de esa forma, aunque se arregla un grave problema, se genera otro en esos laterales y es lo que hace que los huesos de la cara no crezcan correctamente.
El proceso es parecido al de la piel artificial, también creada por este equipo. "Para fabricar un tejido se necesitan dos cosas: células que tienen que estar vivas y una matriz extracelular. Por ejemplo, el tejido adiposo que tenemos en nuestro cuerpo tiene adipocitos y una red o malla que los sujeta tridimensionalmente y se llama matriz extracelular", detalla Alamino.
"Para reproducirla en el laboratorio usamos plasma sanguíneo de donante de sangre mezclado con otra molécula que se obtiene de algas marinas, la agarosa. Esa mezcla se somete a un proceso de nanoestructuración y en ese material es donde cultivamos dos tipos de células que se extraen de la mucosa palatina del propio paciente, los fibroblastos o células estromales, en el interior del biomaterial, y los queratinocitos o células epiteliales, que se cultivan sobre la superficie del biomaterial", explica el también académico correspondiente de la Real Academia Nacional de Medicina de España.
¿Cómo se consiguió "construir" un paladar artificial?
Con ese paladar artificial se realizaron numerosos experimentos en laboratorio y numerosas pruebas en animales (en conejos de muy corta edad) para determinar la seguridad y eficacia de este producto, bautizado como Biocleft. Y una vez aprobado por la Agencia Española del Medicamento (Aemps) se ha podido poner en marcha este ensayo clínico de terapias avanzadas, diseñado con la colaboración de la Red Andaluza de Diseño y Traslación de Terapias Avanzadas (Radytta) de la Junta de Andalucía.
El catedrático, que es cirujano pediátrico de formación, explica cómo Nabila fue intervenida del labio, como habitualmente se hace en estos casos, para cerrárselo cuando contaba con unos tres meses. Y se le planteó a la familia su inclusión en el estudio, que aceptó participar, por lo que extrajeron una pequeña muestra de tejido sobrante durante la intervención y esa muestra se utilizó para sacar y cultivar los dos tipos de células mencionados para fabricar Biocleft. El paladar artificial se implantó en la paciente cuando contaba con alrededor de un año y medio, que es el momento en el que normalmente se repara el defecto palatino".
"Se le ha hecho la intervención habitual para cerrar el paladar, que se llama uranoestafilorrafia, y además se le implantó el paladar artificial, que es una operación que dura poco tiempo más. El jefe del Servicio de Cirugía Pediátrica, Ricardo Fernández, operó de forma magistral, los investigadores que desarrollamos el producto estuvimos presentes, y en dos días la niña estaba en su casa. La hemos revisado ya tres veces y se encuentra muy bien, el paladar está correctamente cerrado, y lleva a cabo una vida normal para su edad", señala Alaminos.
Aplicaciones del paladar
En principio, según cuenta el catedrático, Biocleft se está aplicando únicamente a niños con fisura palatina total asociada a labio leporino unilateral total dentro de este ensayo de terapias avanzadas en el que están contemplados 20 niños de alrededor de entre un año y año y medio.
"Hemos implantado este primer paladar y el segundo ya está en marcha, el paciente está reclutado, se le ha tomado la biopsia y en estos momentos se está fabricando el paladar para implantarlo antes de final de año. Si todo va bien en el ensayo, tenemos esperanza, ya iremos ampliando indicaciones como hicimos con la piel artificial y haremos ensayos con adultos".
No obstante, las aplicaciones son múltiples, explica Alaminos. "En niños fundamentalmente para malformaciones congénitas: uno de cada 600-700 niños nace con fisura palatina, no es un número despreciable. En el caso de los adultos, existen numerosos cánceres de lengua, de paladar, de mucosa oral en los que el cirujano tiene que extirpar enormes cantidades de tejido y luego es difícil de cerrar. Ahí sería muy útil un paladar artificial, y el número de pacientes que puede beneficiarse es enorme porque esos tumores de la cavidad oral son frecuentísimos, en Granada se operan cada día varios".
El investigador principal del ensayo agrega que esta mucosa puede ser útil para tratar problemas de la vía urinaria. "Muchas veces cuando un paciente tiene un problema en la uretra se le pone una muestra tomada de su mucosa oral para intentar reparar el problema. En estos casos también podría ser útil la mucosa oral artificial".
Una sustancia "artificial" que no genera rechazo
Al tratarse de un biomaterial natural de plasma y agarosa, altamente compatible y exento de efectos secundarios, y de células autólogas (del paladar del propio paciente) cultivadas en el laboratorio, es un producto que se integra rápidamente, aunque Alaminos recalca que habrá que esperar a que el ensayo ofrezca resultados a medio y largo plazo.
"Aún no disponemos de datos que puedan confirmar que Biocleft no genera rechazo ni ningún tipo de efecto adverso. Sin embargo, la composición del medicamento y los resultados obtenidos en los animales de experimentación, así como los que se observaron tras implantar otros tejidos artificiales de este tipo de material (piel y córnea artificial), hacen pensar que no es de esperar que el producto pueda ser rechazado por el sistema inmunitario del paciente".
Alaminos también explica que en la fabricación del paladar no ponen los vasos sanguíneos porque es un tejido "muy finito". "Tiene apenas un par de milímetros de grosor y en cuanto lo implantamos, los propios vasos sanguíneos del paciente penetran en el tejido, lo nutren y hacen que se integre perfectamente". El catedrático subraya que al haber solo una paciente implantada hay que esperar años para ver cómo evoluciona, pero en los múltiples ensayos con conejos la integración era rapidísima, "en 48 horas el tejido era indistinguible ya el artificial del natural. Pero no es de extrañar ya que las células que hay en el tejido artificial son del propio paciente".
"El modelo que hemos pasado a la clínica no tiene vasos sanguíneos, pero tenemos también publicaciones sobre mucosa oral con vasos sanguíneos prefabricados por nosotros, pero ahí estamos todavía un poquito más lejos de pasar a la clínica", remata Alaminos.
Un trabajo de más de 20 años a las espaldas
Para llegar a este paladar han sido necesarios más de 20 años de trabajo por parte del Grupo de Ingeniería Tisular de la Universidad de Granada, en el que han sentado los fundamentos de su trabajo actual. "Tanto la generación como la traslación clínica de los medicamentos de ingeniería tisular son procesos muy complejos en los que apenas existe experiencia en España", asegura Alaminos.
Este grupo de investigación, constituido hace 25 años por Antonio Campos, catedrático de Histología y académico de la Real Academia Nacional de Medicina (y su actual vicepresidente), pudo generar una córnea artificial que fue implantada en pacientes con graves úlceras corneales en un novedoso ensayo clínico iniciado en 2014, con la aprobación de la Aemps, que ha ofrecido buenos resultados. Después desarrollaron la piel artificial UGRSKIN, implantada en pacientes grandes quemados desde 2016 hasta la actualidad, también con muy buenos resultados.
Tanto, que la Aemps autorizó en junio su uso como medicamento de uso consolidado en hospitales con unidades de quemados que se acrediten para ello (hasta ahora se usaba como medicamento experimental de uso compasivo, es decir, cuando no es posible utilizar otro tipo de tratamiento, lo que requería una autorización caso a caso). UGRSKIN es el primer tejido artificial aprobado y autorizado en España como medicamento.
Toda esa experiencia previa ha contribuido al desarrollo de Biocleft, que cuenta con numerosos trabajos publicados en revistas científicas, tanto sobre las técnicas de su fabricación como en la caracterización de este medicamento para demostrar su bioseguridad y su funcionalidad siguiendo la normativa de la Aemps y de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Algunos de esos trabajos tienen el objetivo de mejorar el producto aportando, por ejemplo, nuevos vasos sanguíneos que puedan aumentar la biocompatibilidad y la integración del medicamento una vez implantado en el paciente (y que deberán seguir los mismos protocolos que los anteriores).
Córnea, piel y mucosa palatina han llegado a la clínica, pero hay más tejidos en fase de desarrollo preclínico con la intención de que lleguen a la gente en el futuro, como nervio, uretra, cartílago, esclera o tendón. "Pasar a la clínica ese tipo de productos es muy complejo, tarda mucho tiempo y hay muchos trámites, pero en ello estamos y el siguiente al que vamos a ir, eso espero, es el nervio", indica Alaminos, quien añade que el grupo lleva acabo numerosos proyectos de investigación enfocados a mejorar los productos diseñados, "incluyendo la generación de productos con fuentes celulares alternativas, biomateriales más resistentes, la generación de vasos sanguíneos que puedan mejorar la biointegración y biocompatibilidad de estos productos y aportarles, además, un valor añadido mediante funcionalización con antibióticos, nanopartículas y otros componentes funcionales".