Hay enfermedades raras, esas que afectan a un pequeño número de personas, y hay enfermedades poco conocidas, a veces incluso para los médicos, y abandonadas, según lo viven los pacientes, ya que en ocasiones no se financian tratamientos que podrían curarles o aliviarles. Es el caso de la esofagitis eosinofílica (EoE), una enfermedad crónica que no causa mortalidad pero influye muy negativamente en la calidad de vida.
Imaginen tener disfagia (dificultad para tragar), impactación de alimentos (la comida se queda detenida en el esófago y no progresa), vómitos, síntomas de reflujo, dolor torácico... Olvídense de ir de tapas, de celebraciones familiares en torno a la mesa o de poder tomar multitud de comidas. Olvídense, incluso, de comer algunas temporadas, solo papillas, con la subsiguiente pérdida de peso acentuada. Y sumen visitas constantes al médico, pruebas varias, absentismo escolar y laboral...
Así vive Carlos Solas (33 años), un joven de Aguadulce (Almería) cuya vida pegó un giro de 180 grados cuando fue diagnosticado de EoE con apenas 20 años. Estudió Ciencias de la Actividad Física y del Deporte e incluso tuvo una beca deportiva en Madrid, pero se vio obligado a dejar de ser entrenador en el club deportivo que tiene con su hermano porque no tenía fuerzas.
"En 2009 fue mi primer atragantamiento comiendo un trozo de carne y tuve que ir a urgencias", cuenta Solas. A partir de ahí empezaron las impactaciones constantes y no obtuvo un diagnóstico hasta cuatro años después, cuando le dijeron que debía dejar de comer ciertos alimentos porque era alérgico. Un año más tarde le hicieron una endoscopia con biopsia, que es como realmente se diagnostica la enfermedad confirmando que hay una determinada presencia de eosinófilos (glóbulos blancos que regulan la respuesta inflamatoria).
"Nadie me explicó qué era la esofagitis eosinofílica. Me dijeron que si me sentía mal tomara omeprazol, pero como si fuera algo sin importancia. No tuve ningún tipo de seguimiento". Y llegó la pandemia y "el estrés y un cúmulo de cosas", indica Carlos, que hicieron que su cuerpo dijera basta. "No había tenido ningún tratamiento todo ese tiempo y mi esófago estaba fatal, no podía comer, no me pasaba ni el líquido. A veces no podía tragar ni mi propia saliva". Perdió 7,5 kilos en tres semanas y en las cuatro visitas que hizo a Urgencias en pleno Covid, Carlos subraya: "Me lo achacaban a problemas psicológicos, estrés, ansiedad y querían darme ansiolíticos".
¿Qué es la esofagitis eosinofílica?
Esta enfermedad crónica que tiene todos los síntomas mencionados anteriormente se caracteriza por una inflamación restringida al esófago por eosinófilos y se produce habitualmente por una alergia alimentaria que no va mediada por inmunoglobulina E (IgE), que son las reacciones alérgicas más frecuentes y se desencadenan rápidamente. En este caso la reacción es retardada, por lo que resulta muy difícil identificar el alimento causante, pero los más habituales son: leche, trigo, huevos y legumbres.
"Existe algún caso excepcional producido por algún alérgeno ambiental, fundamentalmente pólenes. Afecta a todas las edades, pero en los niños aparece un pico de incidencia y luego en adultos jóvenes, en la tercera o cuarta década de la vida. El primer factor de riesgo es tener una naturaleza alérgica: si uno tiene asma, rinitis, conjuntivitis u otra forma de alergia alimentaria mediada por IgE, es más fácil que tenga esta enfermedad", asegura Alfredo Lucendo, jefe de sección de Aparato Digestivo del Hospital General de Tomelloso (Ciudad Real) y uno de los mayores expertos en esta enfermedad a nivel mundial.
Mi esófago estaba fatal, no podía comer, no me pasaba ni el líquido. A veces no podía tragar ni mi propia saliva
"En segundo lugar existe asociación familiar de casos, lo cual implica dos cosas: un posible componente genético pero también un componente ambiental. De hecho éste es más importante que el genético. Los hermanos y los padres e hijos que conviven se exponen a ciertos ambientes que pueden causar la enfermedad", indica Lucendo, que comenta que en este sentido se sabe poco. "Sí se han identificado algunas causas ambientales en la primera infancia: el parto por cesárea, los antibióticos en los primeros años, no tener mascotas en casa... Esas cosas favorecen tener EoE, pero también otras alergias, con lo cual son factores comunes. ¿Por qué esta enfermedad no existía hace 40 años y hoy es casi una epidemia? La verdad es que no tenemos ni idea".
Esta es una de las claves de esta enfermedad. Al ser crónica y no causar mortalidad, el número de casos totales se va acumulando y va creciendo. Aunque es verdad que cada vez se diagnostica más, existe un enorme infradiagnóstico, según Lucendo. "Si tomamos las cifras totales de los sitios donde se reconoce la patología y se diagnostica y los sitios donde no, las cifras siguen siendo de enfermedad rara. Pero si nos centramos en las áreas donde se diagnostica correctamente, la enfermedad afecta, al menos, a una de cada 840 personas. Eso ya no es enfermedad rara, es poco reconocida".
En ese sentido, la incidencia más alta que se ha reportado en el mundo "es en el área de Tomelloso más Manzanares, y en un área de Salk Lake City en Utah, que tiene la misma. En un centro particular de Suiza donde tienen los casos bien recogidos las cifras son similares. En otros sitios no tenemos tantos detalles epidemiológicos. Hay un par de estudios hechos en Dinamarca y hay bastantes en EEUU. Y luego hay casos descritos en toda Europa, Norteamérica, México, Brasil y otros países de Sudamérica, hay casos asiáticos, casos africanos...", enumera Lucendo, que también es presidente de la Sociedad Europea de Esofagitis Eosinofílica (Eureos).
Este especialista conoció la patología cuando era residente en La Paz en 2002 -"en esa época nadie tenía ni idea"- y lleva desde entonces, más de 20 años, investigándola. "Hay muy pocas veces en las que los médicos podamos ver enfermedades que acaban de nacer. La enfermedad celíaca existe descrita desde el año 200 antes de Cristo, por ejemplo, pero los primeros casos de EoE se dieron en los 70 y en los 80". Lucendo es uno de los investigadores que más publicaciones tiene (de hecho, España es tras EEUU el país con más publicaciones, en parte por su labor).
Una enfermedad con solo 30 años
Los primeros casos de esta enfermedad se describen en los años 70 y 80, fundamentalmente por radiólogos que vieron alteraciones en el esófago de niños con dificultad para tragar. Cuando se vieron los eosinófilos en las endoscopias, aparecieron dos corrientes, explica Lucendo. "Unos que interpretan que es una forma particular de gastroenteritis eosinofílica (descrita desde los años 30 como realmente infrecuente) que afecta al esófago; y otros que lo atribuyen a un reflujo".
En el año 93 y 94, prácticamente de manera paralela, el cirujano irlandés Stephen Attwood y el gastroenterólogo suizo Alex Straumann describieron la enfermedad y dieron las características de clínica e histológicas de la biopsia de lo que hoy conocemos como EoE. Pero en los 10 siguientes años nadie se hace eco de esos artículos, explica Lucendo. "A partir de mediados de los años 2000 se dio una explosión de casos y desde entonces el número de casos no ha dejado de aumentar en paralelo al número de nuevos diagnósticos. Hoy día es una de las enfermedades que todo gastroenterólogo, alergólogo o pediatra debería conocer porque ya ha dejado de ser una enfermedad infrecuente: es la principal causa de dificultades para la deglución en pacientes jóvenes".
Seis meses comiendo papilla
Volviendo al caso de Carlos, a raíz de los problemas que tuvo en la pandemia se puso a investigar por su cuenta y encontró la Asociación Española de Esofagitis Eosinofílica (Aedeseo), se hizo socio y actualmente es delegado de la misma. Contactó con algunos especialistas y finalmente llegó al Hospital de la Princesa en Madrid, que es donde le llevan desde 2020. Para ello vive a caballo entre Almería y la capital de España, pero está muy contento. "Me hacen un seguimiento espectacular, he tenido medicación que nunca había recibido y empecé a comer sólido, que llevaba seis meses comiendo papilla en pandemia. Reintroduje alimentos en 2021 y gracias a mi médico digestivo, Sergio Casabona, que es espectacular, recuperé 7 de los 19 kilos que llegué a perder. Le debo muchísimo", cuenta con cierta emoción Carlos.
Ese año, 2021, no fue fácil para el almeriense. Sufría fagofobia (miedo irracional a comer o a ahogarse con algún alimento) y tuvo depresión. "Fui padre y los tres primeros meses de mi niño no pude disfrutarlos por la depresión que tenía, todo el tiempo con pensamientos de pena, de tristeza... Estuve yendo al psicólogo y ahora todo ha cambiado, soy una persona más positiva".
Carlos pudo comer de nuevo el arroz de su padre, "lo que más me gustaba del mundo", asegura. Pero con la reintroducción de alimentos, la medicación dejó de funcionar. "Me hacían una fórmula magistral de budesonida viscosa, corticoides. Pero me encontraron de nuevo eosinófilos en la endoscopia y mi médico no quería retirarme todos los alimentos que había dejado de comer en el pasado porque llegué a tener grado de desnutrición, así que el 15 de noviembre empecé a probar otro tratamiento, dupilumab, un tratamiento biológico que acaba de aprobar la EMA y es en inyección subcutánea".
Tras cuatro meses con dupilumab no han desaparecido los eosinófilos ni la inflamación del esófago. "Me han aparecido anillos y líneas verticales, por el deterioro que van causando los eosinófilos al adherirse a las paredes. Además he tenido una reacción dermatológica, como habones", relata, pero por ahora no va a dejar el tratamiento. "Es el único al que me puedo aferrar y vamos a probar a ver si mi cuerpo necesita más tiempo. Tengo una compañera en la asociación que en tres meses y pico ha conseguido quedarse a cero eosinófilos y cero inflamación. Tenemos la esperanza de que en 6-7 meses pueda funcionar en mi caso".
Pero mientras, ha vuelto a perder peso, unos dos kilos. "Me he quitado otra vez muchos alimentos que no me pasan bien, así que poco a poco iré bajando de nuevo". Si el dupilumab no funciona, no tiene muchas más opciones en España. "El único medicamento prescrito para la enfermedad, Jorveza, se distribuye y financia en casi todos los países de la Unión Europea, menos en España y Portugal", afirma Carlos, que ya ha escrito más de una carta al Defensor del Pueblo y consiguió que le atendieran en noviembre en el Congreso para hablar de este tema. "Sería disponer de una opción de tratamiento para ese 10% de la población con EoE al que pertenezco a los que no nos hace efecto ningún tratamiento disponible en nuestro país".
¿Cuáles son los tratamientos disponibles?
¿Por qué esa reticencia en España? ¿Qué soluciones hay actualmente para estos pacientes? "Estamos lejos de tener soluciones para todos, pero sí las hay para muchos. El primer tratamiento, como en cualquier forma de alergia alimentaria, es identificar la causa y eliminarla de la dieta del paciente. Problema: no tenemos ningún método que no sea la endoscopia para poder averiguar esto. Se hacen dietas empíricas en las que el paciente deja de comer durante un periodo, generalmente seis semanas, los alimentos con más probabilidad de estar implicados. Si todo está bien, se va reintroduciendo uno a uno cada alimento, pidiendo una endoscopia con biopsia tras cada reintroducción, para ver la reacción", explica Lucendo.
Es un tratamiento eficaz (funciona en el 75% de los pacientes), seguro y barato, pero tiene varios problemas. Primero, lleva bastante tiempo, dependiendo lo extensa que sea la dieta. "Normalmente los alimentos que más frecuentemente producen EoE son, en este orden, la leche, el trigo (el gluten), los huevos y las legumbres en Europa o la soja en EEUU (el triaje cambia por el consumo diferente). Son más raros los casos de EoE producidos por pescado o frutos secos. Quitando leche y trigo se resuelve la EoE de prácticamente el 50% de los pacientes, y si la persona no responde se le ofrece la dieta de eliminación de cuatro alimentos". Además, no deja de ser invasivo tener que realizar tantas endoscopias: "Es una de las limitaciones que todavía tiene esta enfermedad y en la que tenemos que invertir más esfuerzo de investigación". Y luego está la adherencia a largo plazo. "Algunos pacientes son malos candidatos de por sí: adolescentes, gente que tiene que comer fuera de casa o que viaja mucho, etc.".
Los alimentos que más frecuentemente producen EoE son, en este orden, la leche, el trigo (el gluten), los huevos y las legumbres en Europa o la soja en EEUU
Otro tratamiento son los corticoides. "Los sistémicos, como cortisona, prednisona o urbasón, son muy potentes, van al estómago y hacen efecto en todo el cuerpo, pero tienen efectos adversos si se usan a largo plazo y esto es una enfermedad crónica. Por eso se inventaron los corticoides sintéticos (hace 50-60 años que existe la budesonida, la fluticasona, la beclometasona...) que no tienen esos efectos tóxicos, pero son de efecto tópico, por lo que hay que ponerlo en el esófago y ese es el reto. Es un órgano vertical y cualquier cosa que esté dentro va a bajar por la gravedad al estómago. Constantemente pasa comida y bebida o nuestra saliva, con lo que todo eso 'lava' el esófago. Los esfuerzos de las farmacéuticas no están en buscar nuevos corticoides, sino en encontrar nuevas formas de ponerlos ahí y darle tiempo suficiente para que haga su efecto".
El tercer tratamiento es el omeprazol o fármacos similares inhibidores de la bomba de protones. "Inhiben la secreción de ácido por el estómago. Se usaron en pacientes con EoE cuando se interpretaba que estos pacientes podrían tener reflujo y algunos de ellos mejoraron. Con la investigación se ha visto que estos fármacos, además de esa función, casualmente también tienen un efecto antiinflamatorio directo sobre la mucosa del esófago: las células del epitelio producen en el esófago una sustancia que atrae a los eosinófilos, la eotaxina. El omeprazol impide que se produzca y evita la inflamación. El problema es que no le funciona al 100% de los pacientes. Ojalá porque con un medicamento barato y seguro resolveríamos muchos casos. Hay investigaciones en marcha para ver por qué unos responden y otros no".
Muchos nuevos fármacos, pero no todos útiles
Con los casos crecientes de EoE, "hay infinidad de fármacos, experimentales o preaprobados, que son potencialmente eficaces, pero me parece una locura", recalca Lucendo. Algunos venían de otras indicaciones terapéuticas, que no todos han funcionado. Uno que sí lo ha hecho, un anticuerpo interleucina-13, es el dupilumab, que se administra inyectado. "Los resultados no son superiores a los de los corticoides tópicos cuando se emplean en dosis y en formulaciones adecuadas, pero es infinitamente más caro, por lo que no sé si merece la pena", hace hincapié Lucendo, quien añade que en su opinión es un fármaco para pacientes seleccionados. "Tiene eficacia para varias enfermedades alérgicas, por lo que si un paciente tiene varias de esas enfermedades, por ejemplo, dermatitis atópica o rinitis alérgica además de EoE y al menos una de ellas es grave o difícil control, ahí veo posibilidades realistas de usarlo".
Para poner el corticoide en el esófago y que se quede 'pegado', hay tres formas que se están probando en EoE, explica el especialista. "Una es con geles o fórmulas viscosas muy concentradas. Dos, con comprimidos bucodispensables cuya efervescencia en la boca estimulan la saliva, ésta disuelve el medicamento y la saliva va bajando por el esófago con el medicamento y se va quedando pegada a la pared del esófago, y en eso consiste Jorveza. Después de cada toma el paciente tiene que pasar un tiempo sin comer y sin beber, para no lavar el esófago. Además de Jorveza existe otro corticoide que está en desarrollo con resultados muy similares".
La tercera fórmula, cuenta Lucendo, es de una compañía suiza que ha inventado un método muy curioso: una cinta adhesiva que se despliega a lo largo del esófago. "Es una cápsula pequeñita donde va enrollada en el interior esta cinta adhesiva, el paciente se toma la cápsula bebiéndola desde un vaso con un dispositivo especial que hace que se quede la cinta adhesiva pegada en el paladar y la cápsula va bajando y desplegando esa cinta, que lleva un corticoide pegado. Potencialmente valdría para liberar cualquier medicamento en el esófago".
El médico es muy crítico con la situación de Jorveza en España. "Es el primer fármaco que ha llegado al mercado porque demostró que es muy eficaz y es seguro. Se basa en liberar budesonida en el esófago, que es un medicamento con un perfil de seguridad ampliamente contrastado. Portugal lo está evaluando, hasta donde yo sé, pero en España no lo tenemos disponible. Es una aberración, no tiene ningún sentido ni desde el punto de vista ético ni desde el punto de vista económico: la EoE no tratada es una enfermedad que genera unos costes sanitarios inmensos y el coste de una endoscopia con biopsia supera el de Jorveza durante un año con creces". Y remata: "Que disponga del fármaco un polaco o un rumano, cuyos países no tienen economías tan fuertes, y no disponga un español... Solo puede responder a la cabezonería y el capricho personal de alguien".
Efectivamente, el coste mensual de administrar dupilumab puede superar los 6.000 euros, mientras que el precio mensual de Jorveza es algo más de 300 euros. Una endoscopia también cuesta mucho más. Pero, además, resulta cuando menos curioso que en los estudios clínicos efectuados con Jorveza antes de su aprobación más del 50% de los centros y los investigadores públicos fueran de España, así como los pacientes incluidos en los ensayos (más del 50% también), pacientes que ahora no tienen acceso a ese medicamento. Como Carlos, que espera que se apruebe en algún momento para tener una opción en su EoE que no responde a otros tratamientos.
La hipótesis de la higiene y la de la leche pasteurizada
Lucendo explica que ya hay casos en todo el mundo y, como en otras enfermedades mediadas por el sistema inmune, "cuanto mayor es el nivel socioeconómico de los países, mayor es la frecuencia de estas enfermedades. En la medida en que los estilos de vida occidentales se van generalizando, aparece la enfermedad".
El especialista del Hospital de Tomelloso apunta a la hipótesis de la higiene. "Es una teoría bastante bien argumentada de por qué ha aparecido todo este tipo de enfermedades. Básicamente, cuando los individuos se dejan de exponer a agentes infecciosos, disminuyen las enfermedades causadas por infecciones y aparecen las enfermedades causadas precisamente porque el sistema inmune no aprende en el momento y en el modo adecuado a diferenciar lo propio de lo extraño, y lo extraño que es potencialmente agresivo de lo extraño que no lo es, entonces no aprende a desarrollar tolerancia inmunológica. Es decir, criarse en ambientes excesivamente higiénicos tiene la ventaja de que evita infecciones, pero tiene el inconveniente de que no se educa de manera adecuada el sistema inmune y éste se hace hiperreactivo frente a agentes externos a los que en principio no se tiene que reaccionar porque no son peligrosos".
Para Lucendo, la EoE "es una enfermedad que potencialmente sería evitable, es decir, si nosotros somos capaces de saber qué hemos hecho mal hace 40 años para corregirlo, en teoría podríamos evitarla porque es una patología que está determinada por la exposición a componentes de la dieta". A ese respecto, recuerda que la leche es el principal alimento que causa la EoE. "¿Qué ha pasado con la leche en los últimos 40 años? Pues que ha dejado de hervirse, que era lo que se hacía antes, para pasteurizarse y eso podría haber cambiado la alergenicidad de la leche", precisa el especialista.
"Publicamos el año pasado una investigación sobre esto. Hemos visto pacientes con EoE causada por leche pasteurizada a los que les hemos dado a tomar leche hervida: dos de cada tres toleran perfectamente la leche hervida y la leche cocinada. Claro, esto aplica a la leche, pero no, al trigo, por ejemplo, que el trigo se consume cocinado; ni aplica al huevo, no se suelen tomar los huevos crudos, ni ahora ni antes. Pero sí que nos hace pensar que de alguna manera las formas nuevas de producir alimentos podrían tener un papel en la aparición de estas enfermedades", añade Lucendo.
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