La inmunoterapia, el tratamiento que estimula a las propias defensas del organismo para que localicen y destruyan las células malignas, está suponiendo una verdadera revolución en el abordaje de algunos tipos de cáncer, como el melanoma.
En otros tumores, sin embargo, esta terapia no consigue los resultados esperados. Es el caso del cáncer colorrectal metastásico, en el que la gran mayoría de pacientes no responde a la inmunoterapia.
Esta semana, un estudio liderado por investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) aporta nuevas pistas para entender por qué se produce esta falta de respuesta. Además, el trabajo también propone estrategias para superar este escollo.
La investigación muestra que el cáncer colorrectal es capaz de crear una doble barrera para impedir la acción de las células del sistema inmunitario, lo que bloquea el efecto de la inmunoterapia.
Los detalles del trabajo, que se publican en el último número de Nature Genetics, muestran que en la creación de esa doble barrera cumple un papel fundamental una hormona llamada TGF-beta.
Para que la inmunoterapia funcione deben darse tres aspectos. En primer lugar, que un número suficiente de un tipo específico de células defensivas, los linfocitos T, lleguen desde el torrente sanguíneo al tumor. Después esos linfocitos deben poder multiplicarse dentro del tumor, así como poder moverse con libertad para poder localizar y eliminar las células cancerígenas, explica Elena Sancho, investigadora del laboratorio de Eduard Batlle que junto a Alejandro Prados, también del IRB y Holger Heyn, del CNAG, han liderado el estudio.
En el caso del cáncer colorrectal, estas premisas no se cumplen porque el tumor es capaz de manipular el entorno a su favor, bloqueando la respuesta inmunitaria a través de una doble barrera. Por un lado, a través de la hormona TGF-beta consigue evitar que lleguen al tumor los suficientes linfocitos T. Y, además, valiéndose de la misma hormona, también bloquea la expansión de las pocas células T que logran infiltrarse en el tumor.
Esta hormona actúa, en primer lugar, como una señar de 'prohibido el paso', para impedir la llegada de las suficientes células defensivas. Y, además, TGF-beta también "modifica a macrófagos que se encuentran en el microambiente tumoral para que secreten una proteína, la osteopontina, que impide la multiplicación de las pocas células T que consiguen entrar en el tumor", señala Sancho.
Ambas barreras en conjunto consiguen que el tumor se vuelva prácticamente invisible para el sistema inmunitario.
"En modelos experimentales, cuando eliminamos la osteopontina, podemos aumentar de manera exponencial la eficacia de la inmunoterapia", señala Sancho, quien subraya que el descubrimiento abre una potencial vía terapéutica en combinación con la inmunoterapia sobre la que merece la pena profundizar.
El estudio combina modelos experimentales de metástasis en ratón con análisis de tumores de pacientes.
El equipo ha estudiado el mecanismo en cáncer colorrectal pero cree que los hallazgos encontrados también pueden ser útiles para entender por qué la inmunoterapia no funciona en un alto porcentaje de pacientes con otros tumores, como el de hígado o páncreas.
"En otros tipos de tumores que no responden a inmunoterapia también se observa en muchos de ellos niveles elevados de TGF-beta", señala Sancho. "Sospechamos que el mecanismo que bloquea la entrada de los linfocitos T en el tumor también se produce en esos tumores".
El proyecto ha recibido financiación de la Fundación Olga Torres, la Fundación "la Caixa", World Wide Cancer Research, el European Research Council (ERC Advanced Grant), la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) a través del Programa de Excelencia y otras ayudas a investigadores, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, La Marató de TV3 y la Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR).