En nuestro ADN se encuentran los llamados transposones o 'genes saltarines', pequeñas secuencias genéticas capaces de movilizarse e insertarse en otro punto del genoma.
Estos 'saltos' pueden provocar cambios en la estructura del ADN y, tal como confirma un nuevo estudio liderado por investigadores de la Universidad de Santiago, contribuir al desarrollo y la progresión del cáncer. Los detalles del trabajo se publican este jueves en la revista Science.
Mediante tecnologías avanzadas de secuenciación genómica, el equipo analizó 10 tumores humanos con alta actividad de uno de estos elementos móviles, el denominado LINE-1 (L1), que constituye aproximadamente el 17% del genoma humano.
Su pormenorizado análisis les permitió identificar más de 6.400 'saltos' de estos elementos, que tenían lugar durante el desarrollo tumoral. De ellos, 152 eran capaces de generar variantes estructurales en las células cancerígenas. Esto supone la aparición de nuevas variantes con pérdidas, duplicaciones, inversiones o intercambios de material genético. Por tanto, demuestra la capacidad de estos 'saltos' de actuar como mecanismos de mutación que alteran el genoma.
Según los datos del trabajo, alrededor de uno de cada 40-60 saltos de L1 puede dar lugar a una variante estructural en un genoma tumoral. "Estamos identificando un mecanismo nuevo que va a servir para conocer mucho mejor el cáncer y abrirá muy posiblemente nuevas vías para intentar atacar a algunos tumores", expone José Tubío, investigador del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) de la Universidade de Santiago de Compostela (USC) y primer autor del trabajo.
"En trabajos previos habíamos observado que la actividad de estos genes 'saltarines' podía ser relevante en distintos tipos de cáncer, aunque en la mayoría de los casos, su acción daba lugar a inserciones, es decir, a alteraciones locales del ADN. Ahora, gracias a nuevas tecnologías de secuenciación, hemos descubierto que estos elementos no solo generan cambios puntuales, sino que también pueden provocar alteraciones estructurales de mayor escala, produciendo una profunda reorganización del genoma", apunta Sonia Zumalave, la primera firmante del trabajo.
Lo más sorprendente de la investigación, continúa, fue comprobar que uno de los principales mecanismos responsables de estas alteraciones "implica dos saltos independientes de retrotransposones que ocurren de manera sincrónica y se entrelazan". Además, añade, el equipo logró "datar estas mutaciones y constatar que comienzan a producirse años antes del diagnóstico del tumor".
La actividad de estos 'genes saltarín' es muy importante en cuatro tipos tumorales: el cáncer de esófago, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón y los tumores de cabeza y cuello, exponen los investigadores.
Identificar y catalogar estos mecanismos puede proporcionar nuevas dianas a las que dirigir nuevas estrategias terapéuticas, añaden, ya que muchos están directamente relacionadas con el desarrollo y la progresión de los tumores.
Además de la identificación de los mecanismos de mutación relacionados con los transposones, en el trabajo publicado en Science los investigadores también muestran las herramientas que han desarrollado para poder identificar estos 'saltos' y sus consecuencias.
En este sentido, los investigadores consideran que en las pruebas genéticas que se realizan habitualmente a los pacientes con cáncer también debería incluirse la detección de estos mecanismos de mutación porque puede contribuir a la elección de terapias más precisas y adecuadas, añade.
"Deberíamos diagnosticar genéticamente estos 'saltos' y catalogarlos", subraya. "Muchos de estos 'saltos' no tendrán impacto en la clínica pero hemos visto que algunos sí son importantes y deberían identificarse", subraya.
Los resultados del análisis, añade el investigador, muestran que aproximadamente el 65% de estos eventos ocurren en fases tempranas de la evolución tumoral, lo que sugiere que la actividad de L1 puede actuar como impulsor precoz de la inestabilidad cromosómica que caracteriza a muchos tumores humanos.
El siguiente paso en la investigación del equipo, centrado en la identificación de patrones y mecanismos de mutación, es extender los análisis a más tumores. "En este trabajo hemos analizado tumores de 10 pacientes con gran nivel de profundidad. No hay ningún otro set de datos tan ambicioso a nivel genómico como el que nosotros hemos generado", señala Tubío. "Pero queremos continuar. Nuestra hipótesis es que analizando más tumores de este tipo vamos a encontrar muchos más mecanismos de mutación nuevos".
El grupo ya trabaja en el estudio de distintos transposones -además de LN1- no solo en humanos, sino también en otros animales e incluso plantas. "Queremos analizar estos 'saltos', algunos de los cuales no existen en humanos porque queremos caracterizar cómo funcionan, cómo surgen estos mecanismos de mutación, qué repercusiones tienen, y cuál es su impacto sobre el origen y la progresión del cáncer", concluye.
En la investigación también han participado científicos del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG), la Universidad Cote d'Azur de Francia, The Francis Crick Institute de Reino Unido y el MD Anderson Cancer Center de EEUU.