Como si se una fábrica se tratara, la médula ósea produce todos los glóbulos blancos, rojos y plaquetas que nuestro organismo necesita para vivir. Esa factoría, no obstante, sufre cambios en su 'personal' a medida que envejecemos, lo que afecta a las células sanguíneas y, en último extremo, aumenta el riesgo de padecer enfermedades hematológicas o cardiovasculares, entre otras.
Científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) y del Centro de Regulación Genómica (CRG), ambos en Barcelona, han descubierto las claves para entender cómo cambia la sangre con la edad. Los investigadores han desarrollado una metodología que permite rastrear los patrones de envejecimiento de las células sanguíneas célula a célula, lo que hace posible seguir su evolución. El hallazgo abre la puerta a diagnosticar y tratar mejor trastornos como la leucemia y, en el futuro, también a desarrollar terapias antienvejecimiento. Todos los detalles del trabajo se publican en el último número de la revista Nature.
"Cuando somos jóvenes, tenemos cientos de miles de células madre en la médula ósea produciendo constantemente los trillones de células sanguíneas de necesitamos para vivir. Pero a medida que vamos envejeciendo, algunas de estas células madre empiezan a extinguirse, mientras que otras empiezan a expandirse mediante clones. Y sabemos que algunos de estos clones están relacionados con un mayor riesgo de enfermedades como los tumores de la sangre o con procesos como el aumento de la inflamación", explica Alejo Rodríguez-Fraticelli, investigador del IRB y coautor principal del estudio junto a Lars Velten, del CRG.
Hasta ahora, continúa el científico, era prácticamente imposible detectar y medir de manera pormenorizada ese proceso que hace que unas pocas células madre consigan tomar el control de la producción de sangre haciendo desaparecer progresivamente a sus vecinas. Sin embargo, el equipo ha desarrollado un método que permite rastrear el origen de cada célula sanguínea hasta su primer ancestro, lo que hace posible saber en qué medida una persona ha perdido la diversidad en las células madre de su sangre y si la producción de células sanguíneas está en manos de unos pocos clones, lo que se asocia con una mayor vulnerabilidad.
Los científicos descubrieron que, como si fuera un código de barras, en las células quedan grabados los cambios en las marcas químicas del ADN que indican a cada célula qué genes debe activar o silenciar. Esas marcas epigenéticas, denominadas metilaciones, se 'copian' cuando una célula madre se divide para dar lugar a una célula hija, por lo que, en la práctica, funcionan como un identificador de cada linaje celular. Mediante una herramienta que han denominado EPI-Clone, los científicos pueden leer estos códigos de barras 'impresos' en cada célula y reconstruir su árbol genealógico. Lo han probado con éxito en ratones y humanos.
"Ahora somos capaces de ver el apellido de nuestras células, algo que antes no era posible", apunta Velten, quien aclara que este rastreo permite elaborar mapas celulares con información filogenética de cuántas de las células se han ido expandiendo y cuáles no lo han hecho, así como datos sobre la identidad y el estado celular.
Lo primero que los investigadores han podido comprobar con el método es que "la expansión de clones de células madre es un proceso universal, prácticamente inevitable a partir de los 60 años". Este proceso, subrayan, no está mediado por mutaciones genéticas.
"Este descubrimiento cambia los libros de texto sobre cómo entendemos el funcionamiento de nuestros tejidos", subraya Rodríguez-Fraticelli.
Según los datos obtenidos en ratones, que se validaron también en humanos, en los animales de edad avanzada, hasta el 70% de las células madre sanguíneas pertenecían a solo unas pocas docenas de grandes clones. En una persona centenaria, señala Velten, la producción de sangre puede depender únicamente de dos o tres células madre que han ido clonándose.
El trabajo también puso de manifiesto que gran parte de los clones dominantes muestran preferencia por la producción de células mieloides, células inmunes relacionadas con la inflamación crónica.
Esta pérdida de diversidad, señalan los autores, podría explicar la inflamación crónica y persistente que surge durante el envejecimiento, así como el mayor riesgo de distintas enfermedades que se asocia a la edad avanzada.
Para los científicos, la principal implicación de este hallazgo es que entender los mecanismos de esta expansión clonal es el primer paso para llevar a cabo una detección temprana del envejecimiento de las células de la sangre, lo que podría contribuir, por un lado, a un diagnóstico precoz de algunas patologías; y, por otro, al desarrollo de terapias que se dirijan a intentar mantener una mayor diversidad celular.
"Muchas enfermedades de la sangre se detectan muy tarde, cuando la situación de la médula ósea ya es muy mala. Con esta técnica podría adelantarse esa detección. Y también podría tener un impacto importante en las enfermedades cardiovasculares", señalan Velten y Rodríguez-Fraticelli.
"Imagina que en un análisis de rutina podamos evaluar los niveles de clones de células madre en la médula ósea. Y, al igual que ocurre cuando se detectan niveles alterados con el hematocrito o el colesterol, que también si se observa una pérdida de diversidad en las células madre de la sangre esto funcione como una señal para recibir atención preventiva o, al menos, un estudio en profundidad", comentan los científicos.
Para conseguir este tipo de cribados, de todas formas, ambos investigadores reconocen que habría que reducir los costes de la técnica, que ahora mismo ronda los 5.000 euros por paciente. "Creemos que será posible bajar estos costes a unos 50 euros, con lo que sí creemos que sería factible cribar a poblaciones de riesgo", señalan.
"Supe de inmediato que esto era importante"
Además de una detección precoz de enfermedades, el hallazgo también abre la puerta a posibles estrategias antienvejecimiento, a terapias que retrasen el envejecimiento en humanos, señalan.
De cualquier forma, los investigadores recuerdan que para estudiar estas vías, es necesario identificar primero qué clones son más problemáticos, algo que no aún no se ha llevado a cabo. Lo que los investigadores saben hasta el momento es que los clones que se expanden son especialmente resistentes a la inflamación.
"Hasta ahora no podíamos arreglar lo que no podíamos ver. Pero esta técnica nos permite trazar estos clones y ver lo que está pasando en la médula ósea", señalan.
Los investigadores se centran ahora mismo en encontrar formas de abaratar el proceso, así como explorar las posibilidades de estudio que abre su hallazgo.
Una de esas líneas pasa por profundizar en los factores ambientales que pueden contribuir a agilizar o frenar la pérdida de variabilidad en las células madre de la sangre.
"Ya hemos visto factores de variabilidad en gente de entre 50 y 60 años. Y aunque aún no estamos al cien por cien seguros de cuáles son los factores que causan esta variabilidad, tenemos algunos datos preliminares que demuestran que las infecciones virales podrían cumplir un papel importante en este sentido".
Las posibilidades son tan amplias que los investigadores señalan que será necesario crear un consorcio que permita seguir dando pasos adelante. Sus perspectivas para el futuro son muy optimistas.
"La primera vez que vi el mapa de los clones, cuando me di cuenta de que con esto podíamos ver los apellidos de las células, lo primero que hice fue enviarle un whatsapp a Alejo y luego, justo después, llamé a mis padres porque supe de inmediato que esto era un descubrimiento importante", señala Velten, emocionado.
El descubrimiento, además, se produjo por serendipia. No era el objetivo principal de la investigación. "Buscábamos comprobar si la metilación regula el sesgo funcional de las células madre, si es clave para explicar por qué algunas células madre producen muchas células mieloides y otras producen más linfocitos. Se desconoce cómo se regula ese proceso. Y fue buscando ese concepto de ciencia básica cuando nos encontramos con algo que creemos que podría tener a corto plazo una aplicación clínica", añade el investigador.
Para Rui Benedito, jefe del Grupo Genética Molecular de la Angiogénesis del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), que no ha participado en la investigación, el hallazgo del equipo de Velten y Rodríguez-Fraticelli "representa un avance importante"".
"Numerosas enfermedades están causadas por una anormal y a menudo inexplicable expansión de unos pocos clones", señala el investigador.
El nuevo método permite usar las marcas epigenéticas para caracterizar cómo se expanden estos clones a lo largo del tiempo, continúa Benedito, lo que puede tener implicaciones para el abordaje de distintas patologías. "Se ha demostrado que la hematopoyesis clonal se correlaciona con el desarrollo de aterosclerosis y una mayor incidencia de eventos cardiovasculares. Pero esta asociación se había hecho basándose principalmente en la detección de mutaciones genéticas específicas. Tener esta nueva herramienta para monitorizar las marcas epigenéticas podría permitir la identificación de clones de células sanguíneas durante la progresión de la enfermedad, de forma independiente a su estado genético y quizás a un menor coste", indica.
De cualquier forma, Benedito recuerda que, aunque los resultados son muy interesantes, se necesitan más estudios para comprobar si esta tecnología podría escalarse y ser usada de forma rutinaria en la práctica clínica.
"Es un estudio excelente, con una calidad técnica excepcional y un elevado grado de innovación conceptual", ha señalado también Iñaki Martín-Subero, jefe del grupo de Epigenómica Biomédica en el IDIBAPS de Barcelona, en declaraciones a SMC España.
"Este estudio pionero representa un gran avance en nuestra capacidad para comprender y controlar el envejecimiento a nivel celular. Dado que el envejecimiento es el principal factor de riesgo de una amplia gama de enfermedades —incluidos el cáncer y la neurodegeneración—, será interesante explorar cómo cambian los códigos de barras EPI-Clone no solo durante el envejecimiento sano, sino también en las fases preclínicas de la enfermedad, antes de que aparezcan los síntomas y cuando las intervenciones tienen más probabilidades de ser eficaces", ha añadido también, en la misma línea, Ana Guerrero, investigadora Ramón y Cajal en el Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona.