Cada día, nuestro cerebro se baña y se limpia con medio litro de un líquido incoloro: el líquido cefalorraquídeo. Esta especie de 'tubería del cerebro' se adentra en las capas más profundas del sistema nervioso y transporta en su interior información muy valiosa sobre lo que ocurre en su epicentro, incluida la actividad de las células inmunitarias. Hasta ahora, el líquido cefalorraquídeo se había usado principalmente para diagnosticar diferentes enfermedades relacionadas con el sistema nervioso, mediante punción lumbar, ayudando a miles de pacientes a conocer su enfermedad.
El Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) en colaboración con la Universidad Goethe de Frankfurt (Alemania), ha dado un paso más allá, combinando por primera vez estas muestras con un conjunto de técnicas de secuenciación de última generación para decodificar el líquido cefalorraquídeo y obtener información clave sobre la evolución de los tumores cerebrales y su resistencia a los tratamientos. El estudio, publicado en Cell Reports Medicine, analiza la actividad del sistema inmunitario en el líquido cefalorraquídeo, obteniendo una imagen en alta resolución de los tipos de células inmunitarias y sus interacciones en pacientes con neoplasias del sistema nervioso central.
"Estudiar los tumores cerebrales siempre ha sido un gran un reto, sobre todo por lo difícil que es acceder a ellos", explica Holger Heyn, autor principal del estudio, profesor ICREA y Líder del Grupo de Genómica de Célula Única en CNAG. "En este estudio, gracias al líquido cefalorraquídeo, nos hemos sumergido en las tuberías del propio cerebro y hemos descubierto un auténtico diamante en bruto: información directa sobre la evolución de los tumores y su diálogo con el sistema inmunitario. Este hallazgo convierte al líquido cefalorraquídeo en una potente herramienta de pronóstico, que nos permite descubrir biomarcadores hasta ahora desconocidos que podrían ser la base para diseñar terapias más efectivas".
Descifrando el microambiente tumoral del cerebro
A pesar de que el cerebro es un órgano inmunoprivilegiado, nuestras células inmunitarias también se desplazan hacia él para combatir los tumores. Como sucede en cualquier enfermedad del sistema nervioso, la presencia de estas células en el líquido cefalorraquídeo aumenta de forma significativa en pacientes durante el desarrollo de la enfermedad con el objetivo de acercarse al epicentro de la enfermedad para combatirla.
Los investigadores han analizado más de 70.000 células de pacientes con linfomas del sistema nervioso central, glioblastomas o metástasis cerebrales de melanoma, mama y pulmón, comparándolas con las células de pacientes con trastornos neuroinflamatorios. Para ello, el equipo del CNAG ha empleado técnicas pioneras de secuenciación que permitieron estudiar el ARN de cada célula del líquido cefalorraquídeo de forma individual, revelando cómo se activan los genes y cómo responden al tumor, incluyendo los receptores de las células T, que funcionan como 'sensores' para detectar y atacar el cáncer y cuya expansión refleja la intensidad de la respuesta inmunitaria.
Además, han complementado el análisis con ADN tumoral para identificar posibles vulnerabilidades del tumor y con transcriptómica espacial, obteniendo un mapa detallado de las células en su entorno. "Gracias a este enfoque innovador, hemos entendido que en cada tipo de tumor se crea un propio microambiente en el líquido cefalorraquídeo, que refleja lo que puede estar ocurriendo en el epicentro de la enfermedad", explica Juan Nieto, autor principal del estudio e inmunólogo del CNAG. "Esto nos ayuda a comprender mejor cómo se comporta el tumor y cómo reacciona el sistema inmunitario, una información muy útil que nos ayuda a desarrollar nuevas herramientas para monitorizar cómo se comporta el tumor".
Un nuevo paso para diseñar terapias personalizadas
Dada la agresividad de las neoplasias del sistema nervioso central y la limitada eficacia de las terapias actuales, la comunidad científica está volcada en comprender mejor la biología de estos tumores y los mecanismos de defensa del organismo frente a ellos. En esta carrera urgente por encontrar respuestas, este estudio supone un gran paso adelante, ya que señala nuevos posibles biomarcadores sobre los que diseñar terapias personalizadas más efectivas.
"Gracias a estos nuevos análisis, hemos podido identificar células T con receptores específicos que son capaces de reconocer a las células del tumor en el propio líquido cefalorraquídeo y cuya posible vía de entrada es la sangre", explica Paula Nieto, autora del estudio e investigadora en CNAG. "Esto podría permitir diseñar terapias personalizadas, como células T modificadas con receptores específicos o vacunas dirigidas, que aprovechen la propia defensa del organismo para combatir el cáncer. Sin duda, y aunque aún queda mucho trabajo por hacer, estas estrategias podrían marcar un avance importante en el tratamiento de los tumores cerebrales, contribuyendo a diseñar terapias más precisas".
Estas inmunoterapias aprovechan las propias células T del paciente, entrenándolas o modificándolas para que reconozcan y ataquen el tumor de manera más eficaz. Entre las opciones más avanzadas se encuentran las células T modificadas con receptores específicos (TCR-T), las células CAR-T, diseñadas para detectar antígenos tumorales, y las vacunas basadas en receptores T, que buscan estimular al sistema inmunitario para que actúe directamente contra el cáncer.
Actualmente, el estudio se encuentra ya en su segunda fase, en la que los investigadores están aplicando este innovador enfoque a una cohorte ampliada de pacientes, para analizar su respuesta inmunitaria antes y después de los tratamientos, con el objetivo final de convertir esta nueva metodología en una herramienta de análisis universal, aplicable a gran escala en hospitales y centros médicos de todo el mundo.