Entrenar nuestras defensas contra las células tumorales hace unos 30 años era ciencia ficción. En la actualidad, es una realidad que cura vidas», afirma Michel Sadelain (París, 1960). El premiado investigador es considerado uno de los padres de las CAR-T, la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR, chimeric antigen receptor) para el tratamiento de pacientes con distintos tipos de cáncer de la sangre.
En ese tipo de cánceres han demostrado su eficacia en hasta el 80% de los casos, «pero el desafío está en los cánceres sólidos, en dar con la tecla que nos permita asaltar el castillo», explica. Ayer, la revista Science publicó una aproximación terapéutica que «va a ayudar a penetrar en las células cancerígenas de los órganos sólidos». Desde su despacho de la universidad, decorado con varios pósteres de fondo («Ahí estamos casi todos los que nos dedicamos a esto, que estuvimos en un congreso», dice), atendió a EL MUNDO horas después de saberse ganador del Premio Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA (comunicado el pasado 11 de febrero) y adelantó algunos datos de la revista científica, que ahora nos matiza por correo.
Para entender el avance, primero hay que comprender por qué los tumores sólidos son tan difíciles de tratar. Sadelain, que es director de la Iniciativa de Terapia Celular en Cáncer del Centro Integral del Cáncer Herbert Irving en la Universidad de Columbia, emplea una metáfora muy visual: el tumor sólido es como un «castillo». No solo está físicamente protegido, sino que crea un entorno a su alrededor que frena a las células inmunitarias y las deja sin energía.
Imaginemos la fortaleza tumoral con su foso, defendido también por soldados en las murallas. El mayor obstáculo para «asaltar el castillo» es lo que los científicos llaman heterogeneidad. En los cánceres de la sangre, todas las células cancerosas suelen mostrar una «bandera» (un antígeno) que la terapia CAR-T puede identificar fácilmente. En los tumores sólidos, esa bandera no está en todas partes. «Algunas células la tienen en abundancia, otras muy poca, y muchas parecen no tenerla en absoluto», detalla Sadelain. Esto hace que las terapias convencionales eliminen solo una parte del tumor, permitiendo que las células que «se esconden» vuelvan a crecer, apunta.
Junto al equipo de Sophie A. Hanina, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, han hallado una proteína llamada CD70, que aparece de forma anómala en muchos tipos de cáncer. Hasta ahora, se pensaba que el CD70 era un objetivo irregular porque muchas células tumorales daban «negativo» al buscarlo.
«Sin embargo, hemos descubierto algo inesperado: esas células supuestamente negativas en realidad sí tienen el CD70, pero en cantidades ultrabajas, casi indetectables», apunta el investigador. Es como si la célula hubiera bajado el volumen de su señal al mínimo para no ser descubierta, una especie de camuflaje contra un sónar para el que los investigadores han encontrado la forma de hacerlo detectable.
Para ello, diseñaron un nuevo dispositivo de localización molecular llamado receptor HIT (célula T independiente de HLA, que son proteínas que están en la superficie celular). A diferencia de los CAR tradicionales, explica el científico, los receptores HIT imitan mucho mejor la forma en que las células T naturales del cuerpo detectan las amenazas, lo que les otorga una sensibilidad extrema. Son capaces de detectar y destruir células incluso cuando el «volumen» de su señal de CD70 es apenas un susurro.
En esta herramienta genética, los investigadores dotaron a estas células de un apoyo extra (llamado coestimulación) mediante las moléculas CD80 y 4-1BBL. Esto permite que las células T no solo encuentren al enemigo, sino que sobrevivan más tiempo y no se agoten antes de terminar el trabajo. «Porque esa es una de las ventajas de estas terapias: son fármacos vivos», dice Sadelain. A diferencia de una pastilla o una quimioterapia, que «son moléculas muertas que el cuerpo degrada y expulsa, las CAR-T son células que se multiplican dentro del paciente».
Y esa es otra de las ventajas en las que trabajan: perfeccionar la durabilidad de las células entrenadas en el organismo. «Estas células genéticamente reprogramadas, modificadas para adquirir propiedades que las células naturales no tienen, haciéndolas mejores, deben no solo estar presentes, sino también realizando su función de manera efectiva», expone, y añade: «Tenemos casos de pacientes en los que, años después de las infusiones, todavía cuentan con células modificadas. Esto es un éxito».
"Estas terapias podrían ayudar más allá del cáncer, en patologías infecciosas o incluso en autoinmunes"
Llegar hasta aquí no fue fácil. Lo que hoy parece normal «parecía imposible» y «costó mucho demostrar que las hipótesis iban a funcionar», recuerda. Junto a Carl June, considerado el otro padre de las CAR-T, han conseguido revolucionar el abordaje terapéutico de los tumores hematológicos, no sin esfuerzo y años de trabajo en el laboratorio. Si tiene que elegir los momentos clave de ese desarrollo, señala tres: «Uno sería a principios de los 90, cuando descubrimos cómo insertar genes en las células T, cuando estaba en el MIT. El segundo, en 2002, cuando creamos las moléculas CARs y nos dimos cuenta de que cambiar el diseño permitía que las células persistieran más. El siguiente en 2003, cuando vimos que funcionaba en ratones». Al llegar a los resultados en pacientes, su gesto de satisfacción lo dice todo: «Fue increíble».
Esta herramienta también tendrá otras utilidades más allá del cáncer, como explica Sadelain: «Podría ayudar en muchas enfermedades infecciosas (VIH), patologías autoinmunes (ralentizando el sistema inmunitario) o problemas de trasplante (rechazo de injertos)». Por eso, concluye con un deseo «una vez diseñadas, el desafío está en que lleguen a todos».