A KJ, un bebé estadounidense que cumplirá un año este verano, le diagnosticaron una enfermedad ultrarrara a los pocos días de nacer. Los análisis revelaron que padecía un un trastorno metabólico grave que provoca un cuadro de síntomas severos y ocasiona una muerte prematura en aproximadamente la mitad de los afectados.
Su futuro parecía ligado a constantes tratamientos y, en el mejor de los casos, un trasplante de hígado para intentar paliar los estragos de la enfermedad que padecía, denominada deficiencia de la enzima carbamil fosfato sintetasa 1 (CPS1). Pero una terapia personalizada basada en la edición genética ha cambiado su horizonte. Es la primera vez que esta terapia se 'customiza' para aplicarla en un solo bebé.
El trastorno se debe a una alteración genética que provoca que los enfermos no puedan eliminar de su organismo el amonio, una sustancia que resulta de la metabolización de las proteínas y habitualmente se excreta como urea a través de la orina. Los afectados por la deficiencia de CPS1 no forman urea y acumulan, por tanto, el amonio en su sangre, lo que provoca múltiples complicaciones y puede dañar seriamente el cerebro. La enfermedad afecta a uno entre 800.000 y 1.300.000 nacidos vivos.
"Los niños que nacen sin CPS1 mueren en 72 horas en coma profundo si no se tratan", explica Vicente Rubio, profesor de investigación vinculado ad honorem del CSIC en el Instituto de Biomedicina de Valencia y uno de los científicos españoles con más experiencia en CPS1 y enfermedades raras relacionadas con el ciclo de la urea.
Para llevar a cabo el tratamiento, "hay que quitar muy rápidamente el amonio de la sangre mediante diálisis, lo que es difícil en los recién nacidos; frenar la producción corporal de amonio restringiendo las proteínas en la dieta y dando glucosa; y atrapar y eliminar por la orina aminoácidos que contienen amonio administrando compuestos químicos no tóxicos (benzoato, fenilbutirato), que reaccionan con esos aminoácidos".
El trasplante hepático es curativo, continúa el especialista, "pero es difícil en recién nacidos, generalmente no siendo posible antes de los 6 meses de edad".
"Si el tratamiento que empleamos es insuficiente y hay niveles altos persistentes de amoniaco en sangre, puede no fallecer el niño, pero desarrollará discapacidad mental permanente, con frecuencia antes de poder llegar al trasplante hepático", aclara Rubio.
Un equipo internacional liderado por Rebecca Ahrens-Nicklas y Kiran Musunuru, investigadores del Hospital Pediátrico de Philadelphia (EEUU), ha desarrollado una terapia basada en la edición de bases, la segunda generación de las herramientas CRISPR, que es específica para el caso de KJ. El tratamiento se desarrolló en tiempo récord, durante los primeros seis meses de vida del bebé, incluyendo todas las etapas necesarias para la investigación.
El tratamiento, que se administró en dos dosis, cuando el pequeño tenía entre siete y ocho meses, ha mostrado resultados prometedores, según los detalles que se publican esta semana en la prestigiosa revista The New England Journal of Medicine. Siete semanas después de la primera infusión de la terapia se observaron los primeros resultados. A día de hoy, el bebé se encuentra bien y sigue creciendo; tolera una alimentación con una mayor cantidad de proteínas y recibe la mitad de la dosis de la medicación para eliminar el amonio que tomaba desde el diagnóstico. Los investigadores no han detectado ningún efecto adverso grave.
Una terapia personalizada
El tratamiento desarrollado, diseñado ad hoc para el caso de KJ, se basa en la utilización de editores de bases, una estrategia que permite modificar de una forma mucho más precisa que las 'tijeras CRISPR' originales el nucleótido mutado, la alteración genética que provoca la enfermedad en el caso de este paciente. En el caso de KJ se editó una de las 'copias', la heredada de su padre, que el pequeño tenía mutadas.
La estrategia se probó en primer lugar en células hepáticas en cultivo y, después, en modelos animales de ratón y primates no humanos, tras lo que los investigadores obtuvieron el permiso para su utilización en KJ.
Para hacer llegar la terapia a sus células hepáticas, los científicos emplearon nanopartículas lipídicas similares a las que se utilizan en la administración de las vacunas basadas en ARN mensajero.
"Años y años de progreso en la edición genética y la colaboración entre investigadores y clínicos ha hecho este momento posible. Y aunque KJ es solo un paciente, esperamos que sea el primero de muchos que puedan beneficiarse de una metodología que puede ser escalada para encajar en las necesidades individuales de los pacientes", ha señalado Ahrens-Nicklas en un comunicado distribuido por el Hospital Infantil de Philadelphia (EEUU).
"Queremos que todos y cada uno de los pacientes tengan el potencial de experimentar los mismos resultados que hemos visto en este primer paciente y esperamos que otros investigadores académicos repliquen este método para muchas enfermedades raras", ha señalado en la misma línea Musunuru. De cualquier manera, los científicos también reconocen que su trabajo tiene algunas limitaciones, como el hecho de que el seguimiento de la evolución ha sido muy escaso (la primera infusión de la terapia se realizó en febrero de este año) y que no se ha podido realizar una biopsia en el hígado para comprobar el efecto corrector de la edición genética ya que en este momento de su desarrollo supondría un grave riesgo para el bebé.
"Aunque no consiguen una curación completa, los resultados son impresionantes", señala Vicente Rubio, quien recuerda que "con tan solo dos dosis del tratamiento, una a los 7 meses y otra a los 8 meses, logran una corrección parcial del déficit total de CPS1, lo que hace mucho más llevadera la vida del paciente, pues le permite aumentar la cantidad de proteínas que toma, y por tanto crecer más, y disminuir mucho la dosis de fenilbutirato de glicerol, la sustancia atrapadora de nitrógeno como aminoácidos que tiene que tomar crónicamente, además previniendo el desarrollo de crisis por amonio elevado (crisis hiperamoniémicas), crisis muy peligrosas que tienden a producirse con infecciones banales que en niños sanos carecen de importancia".
Este estudio "representa un hito porque corrige la mutación de uno de los dos genes para CPS1 (el gen procedente del padre). Si la corrección de ese gen fuera completa el niño ya no manifestaría enfermedad porque con tener uno de los dos genes activos es suficiente para la normalidad", aclara el especialista.
Para Rubio, la principal implicación de este trabajo es que demuestra que "la terapia de edición génica aplicada en este trabajo está aquí para quedarse".
"La segunda implicación es que es posible desarrollar terapia personalizada para cualquier error genético de cualquier gen que se base en el cambio de una sola base, en un tiempo breve, de pocos meses, desde el nacimiento, como ha sido en el caso de este niño, para el que el desarrollo temporal de su terapia única ha sido de menos de siete meses", añade el experto.
El hallazgo acerca la curación para el trastorno "o por lo menos permite pensar en una cura parcial que haga llevadera la espera hasta que sea posible el trasplante hepático en el niño sin que tengan lugar daños cerebrales, algo que para un déficit completo como el del niño del estudio habría sido muy difícil de evitar completamente", añade Rubio.
El trabajo, con todo, tiene limitaciones a tener en cuenta, señala el investigador, como el hecho de que seguramente sean necesarias nuevas dosis para mantener el nivel de mejora o que será necesario hacer un seguimiento durante largo tiempo al pequeño para observar si la modificación genética ha afectado también a otras zonas no deseadas del ADN. El coste del abordaje también es una cuestión importante para su implantación.
Por su parte, Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología, recuerda que Musunuru es un científico muy conocido en el campo de la investigación genética que ya ha demostrado previamente la utilidad de los editores de bases, por ejemplo a la hora de inactivar el gen PCSK9, implicado en casos de hipercolesterolemia familiar.
"Los editores de bases ya están llegando, bien en la forma de ensayos clínicos, bien en la forma de tratamientos experimentales, a la clínica, al hospital", señala Montoliu.
Esta nueva aportación de Musunuro, continúa, "es un caso paradigmático de desarrollo de una terapia 'ad hoc' para una mutación de un solo paciente", señala el investigador, que valora la excepcionalidad del abordaje pero también recuerda que hay muchos datos que todavía no se conocen sobre la terapia. Por ejemplo, en cuanto a la seguridad del tratamiento, "todavía no saben si otros genes se han podido ver afectados o, lo que es improbable, si se ha podido producir una edición en las gónadas". Son necesarios estudios a largo plazo para "poder sacar conclusiones robustas", señala el investigador.
Por otro lado, Montoliu también es crítico con el hecho de que la terapia se haya desarrollado para una sola persona, lo que hace que el abordaje sea "difícilmente escalable". Además, la "falta de controles hace que solamente se pueda explicar el éxito del tratamiento. Si ocurre un fracaso esta explicación no puede darse porque puede estar provocado por distintos factores que no se han controlado en el diseño experimental".
Finalmente, el investigador también plantea que una cuestión importante que habría que abordar es la accesibilidad y la asequibilidad de estos tratamientos, señala Montoliu. "¿Qué coste van a tener y quién va a poder recibirlas", plantea.